Yeni kinolin/kinazolin türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması

Abstract

Kanser, ortalama yaşam süresinin artmasıyla beraber görülme sıklığının buna bağlı olarak ölüm oranın da arttığı, günümüzdeki önemli sağlık problemlerinden biri olarak değerlendirilmektedir. Kanser çeşitleri içerisinde en hızlı ilerleyen ve teşhisi güç olan akciğer kanserlerinde ölüm oranı diğer türlerine göre daha fazla yaşanmaktadır. İlk jenerasyon erlotinib ve gefitinibin geliştirilmesiyle birlikte, akciğer kanserinin tedavisi için geliştirilen Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) inhibitörlerine olan ilgi 2004 yılından günümüze dek artarak gelmiştir. Bu tez çalışmasında, mevcut ilaç direnç gelişimine alternatif olabilecek, kanser hücresine daha seçici yeni moleküllerin elde edilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla mevcut EGFR inhibitörlerinden ve literatürden hareketle iki farklı yöntemle yeni on bir hipotez geliştirilmiş olup ekip içi molekül bankası taranarak öncü moleküller belirlenmiş ve geliştirilmiştir. Daha sonrasında bu öncü moleküllerden hareketle dört farklı serinin (üç kinazolin ve bir tane kinolin serisi) sentezi ve analizi gerçekleştirilmiş olup bunların antikanser etkinliği araştırılmıştır. Nihayetinde moleküler yerleştirme ve dinamik simülasyon yöntemlerinden yararlanarak bağlanma şekilleri ile yapı-etki ilişkileri ortaya konmuştur. Kinazolin-4-(3H)-on türevlerinden halojen içerenler aktif bulunurken en iyi EGFR inhibisyonu ve apoptoz indüksiyonu yapanların N-aminotriazol yapısı içeren türevler olarak belirlenmiştir. EGFR inhibisyonu için nM düzeyde aktivite elde edilmiş olması tezin amacına ulaştığını göstermektedir.