Asetilkolinesteraz inhibitörü olarak yeni şalkon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları

Abstract

Alzheimer hastalığı; bilişsel, duygusal ve davranışsal bozukluklara sebep olduğu için kişinin kendisinin ve çevresinin yaşam kalitesini düşürmektedir. Modern tıbbın gelişmesiyle birlikte insan ömrünün uzaması ve yaşlı nüfusunun her geçen gün artması sebebiyle bu hastalık tüm dünyada ciddi bir problem haline gelmiştir. Hastalığın artmasıyla birlikte hasta bakım ve sağlık giderleri hususunda ülke ekonomileri bu durumdan olumsuz etkilenmektedir. Mevcut ilaç tedavileri palyatif tedavinin ilerisine geçememiş olup bu alanda ilaç araştırmaları halen hızla devam etmektedir. Bu çalışmada; şalkon türevi 12 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. Fakat 2d, 2f, 2j ve 2l kodlu bileşikler; asetilkolinesteraz (AChE) üzerinde kayda değer etki göstermişlerdir. Enzim inhibisyon çalışmalarıyla beraber yüksek inhibisyon aktivitesi gösteren bileşiklerin enzim-kinetik çalışması yapılarak substrat-enzim ilişkisindeki etkinliği araştırılmıştır. Ayrıca yüksek etkinlik gösteren bileşiklerin beta amiloid plak agregasyonu üzerindeki inhibe edici etkisi de araştırılmıştır. Tez kapsamında AChE enzim aktif yöreleri moleküler modelleme çalışmaları ile yapı olarak aydınlatılmıştır. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşimin 2f kodlu bileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.