Yeni kolinesteraz ve monoamin oksidaz enzim inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları

Abstract

Demansın en yaygın nedeni olarak görülen Alzheimer hastalığı, bilişsel fonksiyonları etkileyen progresif ve dejeneratif bir hastalıktır. Halen kullanılmakta olan tedaviler azalmış kolinerjik aktiviteyi artırmaya yönelik semptomatik tedavilerdir. Hasta sayılarında öngörülen artışlar, tedavi maliyetlerindeki artış ve tedavi sürecinin uzun olması nedeniyle dünya çapında Alzheimer hastalığı tedavisinde yeni ilaçların geliştirmesine büyük oranda ihtiyaç duyulmaktadır. Parkinson hastalığı, beyinde dopaminerjik nöron kaybına bağlı olarak hareketlerin yavaşlamasına ve istem dışı hareket bozukluklarına neden olan kronik ve progresif bir hastalıktır. Hastalığa neden olan patofizyolojik mekanizmalar tam olarak aydınlatılamadığından mevcut tedaviler hastaların yaşam kalitesini artırmaya yönelik semptomatik tedavilerden oluşmaktadır. Farklı sosyal ve ekonomik koşullarda görülebilmesi nedeniyle bu alanda ilaç geliştirme çalışmaları tüm dünyada önem kazanmıştır. Bu doktora tezinde, şalkon yapısını içeren benzazol türevleri sentezlenmiş ve yapıları 1H NMR, 13C NMR ve kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin ChE ve MAO enzimleri üzerindeki inhibitör aktiviteleri test edilmiştir. Serideki bileşiklerin BChE, MAO-A ve MAO-B enzimleri üzerinde önemli bir aktivite göstermediği; ancak bütün bileşiklerin AChE enzimine karşı yüksek oranda aktivite sergilediği saptanmıştır. Sentezlenen bileşiklerden 3f ve 3l kodlu bileşiklerin AChE enzimi üzerine güçlü inhibitör aktivite gösterdikleri tespit edilmiştir. En aktif bileşikler olan 3f ve 3l için moleküler modelleme çalışmaları yapılarak ilgili enzim ile etkileşimleri belirlenmiştir.