N-(4-asetilfenil)-2-(ariltiyo) asetamit ve N'-(3-hidroksi-4-metoksibenziliden)-2-(4-tosilpiperazin-1-il) asetohidrazit türevlerinin pankreas kanserinde antikanser etkilerinin parp inhibitörleri ile karşılaştırılması

Abstract

Pankreas kanseri, erken evrede teşhisi oldukça güç olan ve ancak pankreasın tamamına yayıldığında semptomları ortaya çıkan bir kanserdir. Bu şartlarda çok az hasta ameliyatla tedavi şansına sahip olmaktadır. Bu nedenle pankreas kanserinde yeni tedavi yöntemleri ve yeni antikanser maddelerin geliştirilmesi konusunda çalışmalar önem kazanmıştır. Bu tez çalışması kapsamında, yeni nesil antikanser ilaç olarak oral poli(adenozin difosfat [ADP]-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörü olan olaparib ve rucaparib ile bazı benzer gruplara sahip, N-(4-asetilfenil)-2-(ariltiyo)asetamit ve N'-(3-hidroksi-4-metoksibenziliden)-2-(4-tosilpiperazin-1-il)asetohidrazit türevlerinin sentezleri gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sentez maddelerinin ve standart PARP inhibitörlerinin, insan normal pankreas hücresi (hTERT-HPNE) ve insan pankreas kanser hücreleri (PANC-1 ve Capan-1) üzerinde sitotoksik ve apoptotik etkieri in vitro yöntemlerle araştırılmış ve karşılaştırılmıştır. Sentez maddelerinin hücre canlılığı üzerindeki etkilerini değerlendirmek, aktif madde ve konsantrasyon tespiti yapmak için MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) yöntemi, hücre proliferasyonu üzerine etkilerinin ve IC50 değerlerinin belirlenmesi için de xCELLigence Gerçek Zamanlı Hücre Analiz Sistemi kullanılmıştır. Akım sitometri cihazı kullanılarak apoptoz, kaspaz-3 aktivasyonu, mitokondriyal membran potansiyeli ölçümleri ve hücre döngüsü analizleri yapılmıştır. Hücrelerin morfolojik görüntüleri fotoğraflanmış, ELISA yöntemi ile PARP yarıklanma düzeyleri belirlenmiş ve RT-PCR ile etkili olabilecek mRNA gen ifadelerine bakılmıştır. Sonuç olarak rucaparib en yüksek etkinliği göstermiştir. Buna paralel etki gösteren PARP inhibitörü adayı olabilecek gruplar ihtiva eden sentez maddelerinden, özellikle LHS-4 ve CS-1’in, pankreas kanser hücrelerinde önemli antikanser aktivite gösterdiği, normal hücrelerde toksik etkilerinin daha az olduğu belirlenmiştir. İlave çalışmalar ile bu maddelerin olabilecek PARP inhibitör yapı-etkinliklerinin aydınlatılması ve mevcut antikanser etkinliklerinin desteklenmesi, kanser tedavisi için yeni aktif maddelerin geliştirilmesine olanak sağlayacaktır.