Yeni triazol ve triazolotiyadiazin türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları

Abstract

Bu çalışmada, yeni triazolotiyadiazin (2a-j) ve triazol (3a-g) türevleri sentezlenmiş ve bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom ve NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast hücre dizilerine karşı sitotoksik etkileri değerlendirilmiştir. Bileşiklerin çoğunun A549 hücre dizisi üzerine cisplatinden daha etkili oldukları bulunmuştur. Bu bileşiklerin apoptoz ve Akt inhibisyonu üzerine etkileri de araştırılmıştır. 6-(4-Florofenil)-3-(2-(piridin-3-il)etil)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiyadiazin (2c), 6-(4-klorofenil)-3-(2-(piridin-3-il)etil)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4] tiyadiazin (2d), 2-((4-amino-5-(2-(piridin-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)-N-(benzotiyazol-2-il)asetamit (3b), 2-((4-amino-5-(2-(piridin-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)-N-(6-klorobenzotiyazol-2-il)asetamit (3d) ve 2-((4-amino-5-(2-(piridin-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)-N-(6-metoksibenzotiyazol-2-il)asetamit (3g) bileşiklerinin A549 hücre dizisi üzerine sitotoksik ve apoptotik etkilerini Akt inhibisyonu yoluyla gösterdikleri tespit edilmiştir. 2d, 3b, 3d ve 3g kodlu bileşikler Akt inhibitörü GSK690693'den daha iyi Akt inhibitörü etki gösterirken, 2c kodlu bileşik ise GSK690693'e benzer Akt inhibitörü etki göstermiştir. Moleküler docking çalışmalarına göre, bu bileşikler, Akt substrat bağlanma bölgesine yüksek affinite göstererek önemli amino asitlerle güçlü etkileşimler göstermişlerdir. Ayrıca Lipinski'nin beş kuralına ve Jorgensen'in üç kuralına göre, bu bileşiklerin oral biyoyararlanımlarının da iyi olması öngörülmektedir.