Agomelatin'in antinosiseptif etkinliğinin deneysel akut ağrı modelleri ile araştırılması

Abstract

Agomelatin, melatoninin MT₁ ve MT₂ reseptörlerine agonist ve serotoninin 5-HT₂c reseptörlerine antagonist etki gösteren, kendine has etki mekanizmasına sahip yeni bir antidepresan ilaçtır. Bu tez çalışmasında agomelatin'in mekanik, termal ve kimyasal nosiseptif uyaran uygulamasına karşı antinosiseptif etkinliğinin taranması ve bu etkiye aracılık eden opioid reseptör alt-tiplerinin belirlenmesi planlanmıştır. Bu amaçla, sıcak plaka, kuyruk sıkıştırma ve asetik asid ile indüklenen kıvranma testleri yapılmıştır Agomelatin'in (40 mg.kg-¹ ve 60 mg.kg-¹), sıcak plaka ve kuyruk sıkıştırma testlerinde farelerin reaksiyon sürelerini anlamlı ölçüde artırmış olması, antinosiseptif aktivitenin supraspinal ve spinal mekanizmalar ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu ilacın asetik asit kaynaklı kıvranma davranışlarının sayısını da anlamlı ölçüde azaltmış olması, antinosiseptif etkiye santral mekanizmaların yanı sıra periferik mekanizmaların da katıldığına işaret etmiştir. Farelerin Rota-rod testlerinde değerlendirilen motor koordinasyon değerlerinin değişmemiş olması, agomelatinin bu çalışmada ortaya konulan antinosiseptif etkisinin spesifik olduğuna işaret etmiştir. Nonselektif opioid reseptör antagonisti nalokson (5.48 mg.kg-¹, i.p)'un agomelatin ile indüklenen antinosiseptif etkiyi ortadan kaldırmış olması, söz konusu etkiye opioid mekanizmaların katıldığına işaret etmiştir. Antinosiseptif etkiye µ, δ ve ҡ reseptörlerinin olası katılımı sırasıyla naloksonazin (7 mg.kg-¹, s.c), naltrindol (0.99 mg.kg-¹, i.p) ve nor-binaltorfimin (1.03 mg.kg-¹, i.p) kullanılarak değerlendirilmiştir. Naloksonazin, naltrindol ve nor-binaltorfimin ön-uygulamaları, agomelatinin her üç nosiseptif testte de görülen antinosiseptif etkisini ortadan kaldırmıştır. Bu bulgular, antinosiseptif etkiye µ, δ ve ҡ reseptörlerinin her üçünün de katkıda bulunduğunu göstermiştir. Bu tez çalışması, agomelatinin µ, δ ve ҡ opioid reseptör aracılıklı akut antinosiseptif etkinliğinin gösterildiği ilk araştırma olma özelliğini taşımaktadır.