Piperazin türevi bazı bileşiklerin serotonerjik sistem aracılıklı antidepresan-benzeri etkilerinin araştırılması

Abstract

Bu tez çalışmasında 12 adet orijinal piperazin türevi bileşik (2a-2l) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin olası antidepresan-benzeri etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopisi gibi yöntemler kullanılarak aydınlatılmıştır. Bileşiklerin farelerin motor koordinasyonları üzerine etkileri Rota-rod metodu ile; antidepresan-benzeri etkileri ise kuyruktan asma ve modifiye zorlu yüzme testleri ile değerlendirilmiştir. Serideki bileşiklerin hiçbiri farelerin motor performansları üzerinde anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Diğer yandan 2b, 2d, 2g, 2h, 2i ve 2j kodlu bileşikler kuyruktan asma ve modifiye zorlu yüzme testlerinde farelerin immobilite sürelerini, kontrol grubunun immobilite sürelerine göre anlamlı biçimde kısaltmıştır. Aynı bileşikler modifiye zorlu yüzme testinde farelerin yüzme davranışlarının sürelerini ise uzatmıştır. Elde edilen bu veriler 2b, 2d, 2g, 2h, 2i ve 2j kodlu bileşiklerin antidepresan-benzeri etkinliğe sahip olduklarına işaret etmiştir. Söz konusu etkiye serotonerjik sistemin aracılık edip etmediğini araştırmak üzere, serotonin sentez inhibitörü bir ajan olan PCPA ve 5HT1A serotonerjik reseptör blokörü bir ajan olan NAN-190 ile mekanistik çalışmalar yapılmıştır. Hem PCPA hem de NAN-190 ön-uygulamaları 2b, 2d, 2g, 2h, 2i ve 2j kodlu bileşiklerin anti-immobite etkilerini geri döndürmüştür. Elde edilen veriler söz konusu piperazin türevlerinin antidepresan-benzeri etkilerinin intakt bir serotonerjik sistem varlığında, 5HT1A serotonerjik reseptörler aracılığı ile gerçekleştiğine işaret etmiştir. Bu çalışmada aktif bulunan bileşiklerin ADME parametrelerinin tahminine ilişkin çalışmalar, bileşiklerin uygun farmakokinetik özelliklere sahip olduğunu ortaya koymuştur. Elde edilen bulgular piperazin türevi maddelerin antidepresan etkinlik potansiyeline işaret eden önceki çalışmaların sonuçlarını desteklemiş ve literatüre etkisini serotonerjk sistem üzerinden gösteren yeni ilaç adayı moleküller kazandırmıştır.