Yeni pirazolin türevlerinin sentezi ve antikanser etki çalışmaları

Abstract

Bu çalışmada, yeni tiyazolil-pirazolin türevleri (3a-v) sentezlenmiş ve bu türevlerin A549 insan akciğer adenokarsinoma ve MCF-7 insan meme adenokarsinoma hücrelerine karşı sitotoksik etkileri araştırılmıştır. 1-(4-(4-Florofenil)tiyazol-2-il)-3-(4-morfolinofenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolin (3c), 1-(4-(4-siyanofenil)tiyazol-2-il)-3-(4-morfolinofenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolin (3f) ve 1-(4-(4-siyanofenil)tiyazol-2-il)-3-(4-piperidinofenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolin (3q), A549 ve MCF-7 hücrelerine karşı erlotinibe kıyasla güçlü antikanser aktivite göstermişlerdir. Ayrıca, bu bileşikler Jurkat insan lösemi T hücre ve periferal kan mononükleer hücre (PBMC) dizileri arasında selektif sitotoksisite göstermişlerdir. Bileşikler 3c, 3f ve 3q aynı zamanda A549 ve MCF-7 hücre dizileri üzerine apoptotik etkileri ve sekiz farklı reseptör tirozin kinaza (RTK) karşı inhibitör etkileri için incelenmişlerdir. Bileşikler 3f ve 3q her iki hücrede apoptozu önemli ölçüde indüklemişler ve sırasıyla 4.34±0.66 ve 4.71±0.84 µM IC50 değerleriyle erlotinibe kıyasla (0.05±0.01 µM) umut vaat eden epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) inhibitörü aktivite göstermişlerdir. Ayrıca, bileşik 3f HER2 ve HER4'ü de sırasıyla 2.28±0.53 µM ve 4.68±1.12 µM değerleriyle inhibe etmiştir. Moleküler docking çalışmalarına göre, bileşik 3f EGFR ve HER2'nin ATP bağlanma bölgelerine yüksek affinite göstererek önemli aminoasitlerle güçlü etkileşimler göstermiştir. In vitro ve in silico çalışmalar bileşik 3f'nin çok hedefli RTK inhibisyonu ve apoptoz indüksiyonu gösterdiğini ortaya koymuştur.