Yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve antikanser etki mekanizmalarının araştırılması

Abstract

Bu çalışmada, yeni tiyazolil hidrazon türevleri (2a-l) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom ve CCD-19Lu insan akciğer fibroblast hücre dizilerine karşı sitotoksik aktiviteleri değerlendirilmiştir. Seçici antikanser etki gösteren bileşiklerin apoptoz, kaspaz-3 ve Akt üzerine etkileri de araştırılmıştır. Triflorometil sübstitüe bileşik 2g (IC50= 3.37±0.15 µM), siyano sübstitüe bileşik 2c (IC50= 4.47±0.90 µM) ve kloro sübstitüe bileşik 2e'nin (IC50= 5.23±0.45 µM); A549 hücrelerine karşı cisplatinden (IC50= 6.97±2.61 µM) daha seçici ve güçlü antikanser etki gösterdikleri tespit edilmiştir. Özellikle 2-(2-([2,2'-bitiyofen]-5-ilmetilen)hidrazinil)-4-(4-siyanofenil)tiyazol (2c), A549 hücrelerinde cisplatine kıyasla apoptozu daha güçlü indüklemiş ve daha fazla kaspaz-3 aktivasyonuna neden olmuştur. Ayrıca bileşik 2c (IC50= 0.46±0.03 µM) Akt inhibitörü GSK690693 bileşiğinden (IC50= 4.97±0.06 µM) çok daha güçlü Akt inhibitörü etki göstermiştir. Moleküler docking çalışmasına göre, bu bileşik Akt substrat bağlanma bölgesine yüksek affinite göstererek Trp80 amino asit kalıntısı ile güçlü etkileşimler oluşturmuştur. In silico çalışmalar ile iyi bir farmakokinetik profile sahip oral biyoyararlanımı yüksek ilaç adayı bir bileşik olarak öngörülen 2c kodlu bileşiğin A549 hücre dizisi üzerine in vitro sitotoksik ve apoptotik etkilerini Akt inhibisyonu yoluyla gösterdiği tespit edilmiştir.