Epigenetik mekanizmalar üzerine etkili ilaçların nöroinflamasyon hücre modelinde nöroprotektif rollerinin araştırılması

Abstract

Chlamydia pneumoniae (Cpn), genellikle hafif ve atipik karakterde çok çeşitli pulmoner hastalıklara neden olan zorunlu hücre içi gram-negatif bir patojendir. Kalıcı enfeksiyonlara neden olduğu ve Alzheimer hastalığı (AH) patolojisinde de rol oynadığı yönündeki bulgular gün geçtikçe artmaktadır. Bu tez çalışmasında Cpn enfeksiyonunun ve epigenetik mekanizmalar üzerine etkili ilaçlar olan Trikostatin A (TSA), givinostat ve RG108'in ve antibiyotik rifampinin nöronal mikroçevredeki inflamatuvar ve epigenetik kromatin düzenlemesi ile ilişkili genler üzerindeki etkileri gen panelleriyle araştırılmıştır. Buna ek olarak, amiloid beta (Aß) (1-42) tarafından indüklenen nörotoksisite modelinde ilaçların nöroprotektif etkileri, gerçek zamanlı hücre analiz sisteminde hücre canlılıkları incelenerek ve akış sitometride Aß1-42 antikor seviyesi, toplam ROS miktarı ve apoptotik etki seviyeleri belirlenmiştir. Sonuç olarak, özellikle TSA ve RG108'in, hem nöroinflamasyon hem de nörotoksisite modellerinde önemli nöroprotektif etkileri bulunmuştur. Ayrıca literatüre kazandırılan Cpn ile oluşturulmuş nöroinflamasyon modeli üzerinde, TSA, RG108, givinostat ve rifampin'in AH ile ilişkisi, epigenetik ve inflamatuvar etkileri bağlamında incelenmiştir ve SETD7, DPEP2, HDAC10, HDAC4, SETD8, RAGE ve RELA genlerinde önemli ekspresyon değişimleri belirlenmiştir. Sonuçlarımızın, AH nöropatolojisinde yer alan epigenetik düzensizlikler ve Aß nörotoksisitesine karşı nöroprotektif etki mekanizmaları hakkında, terapötik seçeneklerin sınırlı olduğu AH tedavisine alternatif bir basamak oluşturabilecek ön veriler olduğu düşünülmektedir.