Synthesis and biological evaluation of novel hydrazone derivatives for the treatment of Alzheimer's disease

Abstract

Son yıllarda Alzheimer hastalığı, sessiz salgın nörodejeneratif bir hastalık olarak ele alınmaktadır. Karmaşık patofizyolojisi nedeniyle, semptomatik rahatlamanın ötesine geçen etkili tedavilerin geliştirilmesine yönelik önemli bir bilimsel ilgi vardır. Hedef, hastanın yaşam kalitesini yükseltmek ve henüz tam olarak gerçekleşmemiş olan Alzheimer'a bağlı ölüm oranını azaltmak, böylece Alzheimer araştırmalarını odak noktası haline getirmektir. Bu doktora tezimizde asetilkolinesteraz inhibitörü (AChEI) olan donepezilin moleküler yapısını temel alarak 27 hibrit molekülden oluşan bir set tasarladık. Hibrit moleküller, dihidrotiyazolil hidrazon ve fenil piperidin kısımlarına sahiptir. Üretilen bileşikler, IR, NMR ve HRMS spektroskopisi kullanılarak biyolojik aktiviteleri ve sitotoksisite açısından değerlendirildi. Biyolojik aktivite çalışmaları D1.f kodlu bileşiğin AChE enzimine karşı diğer 27 türev arasında en aktif olanı olduğunu içermektedir. Bu bileşiğin ilgili enzimler üzerindeki inhibitör aktiviteleri (IC50 değerleri) 0,039 ±0,001 µM arasında değişmektedir ve NIH3T3 fibroblast hücre hattındaki IC50 değerleri 3,324±0,155 µ? olup, diğer türevler arasında en yüksek seçicilik indeksi SI 85,231'dir. Tüm türevler arasında D1.f, moleküler dinamik çalışmalarında en iyi AChEI aktivitesini ve optimal kenetlenme pozlarını ve stabiliteyi gösterdi. Elde edilen verilere dayanarak D1.f molekülü daha ileri araştırmalara adaydı.