Yeni benzotiyazol türevlerinin sentezi ve alzheimer hastalığına karşı enzim inhibitör etkilerinin araştırılması

Abstract

Alzheimer hastalığı genellikle davranışsal semptomlar ile bilişsel ve fiziksel işlev kaybı ile karakterize ilerleyici ve nedeni bilinmeyen ölümcül bir demans türüdür. Plakların oluşumuna yol açan ß amiloid protein agregasyonu, nörofibriler yumaklara (NFY) yol açan tau proteinlerinin hiperfosfarilasyonu, sinaptik yetmezlik ve nörotransmitterlerin tükenmesi, mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres mekanizmaları AH'nın nöropatolojik bulguları olarak tahmin edilmektedir. Çeşitli AChE inhibitörleri AH'nın semptomatik tedavisinde kullanılmaktadırlar. Bu çalışmada; benzotiyazol türevi 14 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Mass spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz ve monoaminoksidaz (MAO) enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. Fakat 4a, 4d, 4f, 4h, 4k ve 4m kodlu bileşikler; AChE ve MAO-B enzimleri üzerinde kayda değer etki göstermişlerdir. Ayrıca yüksek etkinlik gösteren bu bileşiklerin Aß plak agregasyonu üzerindeki inhibe edici etkisi de araştırılmıştır. Tez kapsamında AChE ve MAO-B enzim aktif yörelerinin yapısı moleküler modelleme çalışmaları ile aydınlatılmıştır. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE ve MAO-B enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşimin 4f kodlu bileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.