TMPRSS2 (transmembran serin proteaz 2) inhibitörleri, etki mekanizmaları ve yeni türevlerin tasarlanması

Abstract

Transmembran serin proteaz 2, insanlarda TMPRSS2 geni tarafından kodlanan bir enzimdir. Bu gen, serin proteaz ailesine ait bir proteini kodlamaktadır. Serin proteazların birçok fizyolojik ve patolojik sürece dahil olduğu bilinmektedir. 2003 SARS koronavirüsü ve SARS-CoV-2 gibi bazı koronavirüslerin, TMPRSS2 tarafından aktive edildiği ve bu nedenle TMPRSS2 inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceği öne sürülmektedir. SARS-CoV-2, giriş için SARS-CoV reseptörü ACE2'yi ve S protein hazırlama için serin proteaz TMPRSS2'yi kullanmaktadır. Bu nedenle en önemli viral hedef proteinlerden biri olarak TMPRSS2 ile inhibitörleri arasındaki olası etkileşimlerin incelenmesi, TMPRSS2 inhibitörleri ile yaygın olarak etkileşime giren önemli kalıntıların saptanması amaçlanmıştır. SARS-COV-2 için potansiyel tedaviler olarak TMPRSS2 inhibitörleri ve Bromheksin, Aprotinin, Rimantadin, Kamostat ve Nafamostat ile metabolitleri GBPA model alınarak tasarlanan beş molekül, bu tez konusunun kapsamını oluşturmuştur. Sentez aşamasında guanidin yapısı içeren moleküllerin stabilitesinde yaşanan sıkıntılardan dolayı bileşikler izole edilememiş olsa da, bilgisayar programlar aracılığıyla, tasarlanan beş molekülün ilaç benzerlik ve ilaç skorları incelenmiş, esnek hizalama ve farmakofor araştırmaları yapılmış, en yüksek değere sahip olanların moleküler yerleştirme ve modelleme çalışmaları yapılmıştır. TMPRSS2'nin yanısıra, Prostasin, Tripsin ve Matriptazın da hedef olarak değerlendirilerek karşılaştırma yapılması, gelecekteki araştırmalara ışık tutması açısından tarafımızca önerilmektedir.