Antikanser etkili yeni kinaz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması

Abstract

Kanser özellikle değişen yeni yaşam şartlarıyla birlikte her yıl insidansı artan ve maalesef yakalanan kişilerin ise %20'sinin hayatını kaybettiği bir hastalıktır. Konvansiyonel kemoterapötiklerle kanser terapisinde radikal tedavi henüz mümkündür değildir ve günümüzde küçük inhibitör moleküller ve monoklonal antikorlar radikal tedavi yapabilmek için öne çıkan önemli gruplardır. Küçük inhibitör moleküller arasında ise sinyal iletiminin her noktasında görev alan ve kolaylıkla inhibe edilebilen protein kinazları inhibe eden kinaz inhibitörleridir.Bu tez kapsamında alpelisib molekülünden yola çıkılarak 20 adet tiyadiazol yapısı taşıyan yeni bileşik sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerde öncü bileşikteki piridin halkasının biyoizosteri benzen halkası kullanılmış ve aktiviteyi etkileyebilecek modifikasyonları gözlemlemek amacıyla farklı sübstitüent içeren türevleri kullanılmıştır. Ayrıca kanser terapisinde kombine tedavilerin daha efektif olduğu bilindiği için bazı bileşiklere sülfonamid sübstitüsyonu eklenerek EGFR-COX-2 dual inhibisyon yapabilecek bileşikler tasarlanmaya çalışılmıştır. Bileşiklerin sentezi literatürle uyumlu olacak şekilde gerçekleştirilmiş ve bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS spektral analizleri ile doğrulanmıştır. Antikanser aktiviteyi ölçebilmek için A549 ve MCF-7 hücre hatları kullanılmış ve testler in-vitro olarak gerçekleştirilmiştir. 3j ve 3o bileşikleri için ise ileri aktivite çalışmaları ve moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin EGFR ve COX-2 inhibisyon potansiyelleri araştırılmıştır.