New 1,3,4-thiadiazole derivatives and investigation of their biological activities

Abstract

Alzheimer hastalığı (AH), yaşlılar arasında en sık görülen demans türü olan çok faktörlü bir nörolojik bozukluktur. AH'nın patofizyolojisini açıklamak için çeşitli patojenik süreçler önerilmiş olsa da, kesin nedeni uzmanlar için bir gizem olmaya devam etmektedir. Hastalığın karmaşık patolojik süreci nedeniyle, tek hedefli terapiler ve kombinasyon terapileri dahil olmak üzere mevcut geleneksel tedaviler, hastalığın tedavisi veya ilerlemesini yavaşlatmak için yetersiz kabul edilmektedir. Araştırmacılar, aynı anda birden fazla bölgede hareket edebilen yeni çok hedefli ligandların (MTL) geliştirilmesine giderek daha fazla odaklanmaktadır. Bu çalışmada, 1,3,4-tiyadiazol heterosiklik halkasının ve trisiklik hidrokarbon adamantanın karakteristik özellikleri kullanarak, on sekiz yeni türev sentezlenmiştir. Sentezlenen tüm bileşiklerin kimyasal yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektroskopisi (HR-MS) ile aydınlatılmıştır. Bu türevler, AH'deki patojenik yolaklarla ilişkili olan asetilkolinesteraz (AChE), butirilkolinesteraz (BChE) ve monoamin oksidazlara (MAO-A ve MAO-B) karşı in vitro aktiviteleri açısından araştırılmıştır. Aktivite sonuçlarına göre 3a, 3b, 3d, 4a ve 4b bileşikleri AChE'ye karşı iyi dercede inhibisyon aktivitesi göstermiştir. Bileşikler 3a, 4a ve 4b, MAO-B'ye karşı inhibe edici aktivite gösterirken, bileşiklerin hiçbiri BChE ve MAO-A'ya karşı belirgin bir inhibisyon sergileyememişlerdir. Bu aktif bileşikler arasında, 3a, 4a ve 4b'nin ikili inhibisyon aktiviteye sahip olduğu ve aralarından bileşik 4a'nın en umut verici ikili inhibitör molekül olduğu tespit edilmiştir. En aktif bileşikler için moleküler docking, enzimin aktif bölgesi ile bağlanma etkileşimlerini araştırmak için hem AChE hem de hMAO-B kristal yapıları üzerinde çalışmalar gerçekleştirilmiştir.