Biyoinformatik yaklaşımlarla ilaç-metabolit etkileşimlerinin tahmini:Toksikolojik profil ve ilaç geliştirme için potansiyel uygulamalar

Abstract

Siprofloksasin, geniş spektrumlu antibakteriyel etkileri, kolay erişilebilirliği ve ekonomik avantajları nedeniyle çok yaygın olarak tercih edilen bir florokinolon grubu antibiyotiktir. Advers etkileri arasında sistemik tendinozis, periferik nöropati, merkezi sinir sistemi uyarılması, depresyon, hafıza bozuklukları ve intihar düşünceleri gibi durumlar bulunmaktadır. Nörotoksik etkileri çeşitli çalışmalarla orataya konmuş olsa da altında yatan mekanizmalar ise tam olarak anlaşılmamıştır. Vücutta Desetilensiprofloksasin, sülfosiprofloksasin, oksosiprofloksasin ve N-asetilsiprofloksasin olarak tanımlanan metabolitlerine dönüşmektedir. Metabolitleri ile ilgili de toksisiteleri ile ilişkili yeterli bir çalışma bulunmamaktadır. Biyoinformatik, biyolojik verilerin analiz edilmesinde ve yorumlanmasına katkıda bulunur ve laboratuvar çalışmalarına göre daha az maliyetlidir ayrıca genomlar, proteinler, metabolik yollar gibi biyolojik verilerin toplanması, analizi ve yorumlanmasında kullanılabilen bir araçtır. Bu tez çalışmasında da siprofloksasin ve metabolitlerinin toksikogenomik analizleri, protein-protein etkileşimleri, gen-gen etkileşimleri ve moleküler docking yöntemleri kullanılarak nörotoksik potansiyelleri kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir. Bulgulara göre hem siprofloksasinin hem de metabolitleri interlökin-1 beta (IL1B) ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-?) gibi inflamatuar faktörler aracılıklı nörotoksisiteyi indüklediği gösterilmiştir. Bu noktada siprofloksasin ile ilişkilendirilen Reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi sonucu oluşan oksidatif stres ve inflamatuar süreçlerin ilişkisi önem taşımaktadır.