Synthesis of novel thiazolinone derivatives and investigation of their effects on aromatase enzyme

Abstract

Aromataz enzimi, temel bir sitokrom P450 alt tipidir. Sırasıyla (CYP19) ve (CYP51) alt tipleri ile insanda androjenden östrojen biyosentezindeki hız sınırlayıcı adımdan ve mantarlarda lanosterolden ergosterol sentezinden sorumludur. Aromataz inhibitörleri (Aİ) bu sentetik adımlara müdahale eder. Bu nedenle, hormona bağımlı meme kanseri olan postmenopozal kadınlar için kullanılmıştır. Bununla birlikte, östrojene duyarlı malignitenin hormonal tedavisi, kadınlarda hastalıksız süreyi uzatmak ve yaşam kalitelerini iyileştirmek için kullanılmıştır. Aİ'ler ayrıca mantar hücre zarının önemli bir parçası olan ergosterol biyosentezine de müdahale eder ve bu, Aİ'lerin antifungal etkinliklerini açıklar. Bilim adamları bu hastalıklar için radikal bir tedavi bulmaya odaklanmış olsalar da direncin ortaya çıkması ve piyasada bulunan ilaçlarla ilişkili yan etkiler, yeni seçici steroidal olmayan Aİ'lere olan ihtiyacı artırmaktadır. Daha önce bahsedilen gerçeklerden esinlenerek ve rasyonel ilaç tasarımı ve sentezi konusundaki pratik bilgilerimizden yararlanılarak bir dizi yeni benzotiyazol bazlı tiyazolinon türevi sentezlenmiş ve yapıları analitik yöntemlerle doğrulanmıştır. Genel olarak çalışmamız amaçlarına ulaşmış ve sentezlenen türevler aromataz enzimine karşı inhibisyon göstermiştir. Bileşik 3b, IC50 0.041±0.002 (µM) değeri ile en aktif analogdur, letrozole ilacı pozitif kontrol olarak kullanılmış ve bileşik 3i %70'in üzerinde inhibisyon göstermiştir. Bileşik 3b ve reseptörün olası bağlanma şeklini belirlemek için in silico çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmadan elde edilen bulgular, yeni, güçlü ve seçici üçüncü nesil NSAİ'lerin keşfedilmesine olumlu katkıda bulunacak ve aromataz enzimleri üzerine gelecekteki araştırmaları destekleyecektir.