Alzheimer hastalığı tedavisinde kullanılacak yeni bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları

Abstract

Alzheimer hastalığı (AH) öncelikli olarak yaşlı popülasyonda görülen, klinik olarak bellek ve bilişsel bozukluklar ile karakterize, ilerleyici ve nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalığın etiyolojisinin henüz tam olarak belirlenememiş olması, hasta popülasyonunun yıllar geçtikçe artması, radikal bir tedavinin olmayışı, tedavi ve bakım maliyetinin oldukça yüksek olması, hastaların yaşam kalitesini oldukça düşürmesi gibi sebepler hastalığın önemini artırmakta ve araştırmacıları bu alana yönlendirmektedir. Bu doktora tezinde, AH tedavisinde en çok tercih edilen ve en olumlu tedavi yanıtının sağlandığı ilaç olan donepezil molekülünün kimyasal yapısı esas alınarak 42 adet yeni indan-1-on türevinin tasarımı ve sentezi gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, 1H ve 13C NMR ve mass spektroskopik yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz (ChE) enzimleri, monoamin oksidaz A ve B (MAO) enzimleri üzerine inhibisyon çalışmaları, beta amiloid plak inhibisyon testi, antioksidan aktivite ve sitotoksisite etki çalışmaları yapılmıştır. Bileşik serisi içerisinde iki grup bileşik gösterdikleri güçlü enzim inhibisyon profilleri ve enzim aktif bölgeleriyle oluşturdukları kuvvetli bağlanma modları ile dikkat çekmektedir. D28-D30 ve D37-D39 kodlu bileşikler AChE, BChE ve MAO-B enzimleri üzerinde güçlü inhibitör aktivite, beta amiloid plak agregasyonunu önleme ve yüksek oranda antioksidan aktivite göstermektedir. Sahip oldukları çoklu etkili sayesinde ilgili bileşiklerin AH tedavisinde hem semptomatik hem de palyatif olarak rol alabilecekleri düşünülmektedir.